Museet er opført 1875-1876 og er tegnet af arkitekten og murermesteren Hans Nielsen Fussing (1838-1914).
Samlingerne er dog grundlagt tilbage i 1700-tallet, og var bl.a. baseret på de planter m.m., som blev bragt til Danmark af videnskabelige ekspeditioner.
Bygningen var også beregnet til at rumme Botanisk Centralbibliotek, men var lige fra starten for lille.