Sankt Annæ Plads har navn efter et kapel, der i middelalderen lå nord for pladsen. Det var viet til Jomfru Marias mor, Sankt Anna.
Kapellet eksisterede kun i får årtier, men i nærheden lå også i 1500-tallet et hospital, opkaldt efter Sankt Anna. Begge var oprettet af en læge, Claus Jensen Denne. Han havde siddet i fængsel og i taknemmelighed over at blive løsladt, oprettede han hospitalet.
Stedet havde øjensynligt en helbredende kraft, for det siges nemlig, at man fandt en del henkastede krykker, hvor kapellet havde ligget, så mange af datidens krøblinge må være blevet helbredt her.
Kapellets navn blev senere overtaget af den væsentligt større, Sankt Anna Rotunda Kirke, der lå ved den nuværende Rigensgade, men dog aldrig blev bygget færdig.
Ved kysten var der en lille anløbsbro, Sankt Anna Bro, der lå omtrent, hvor Kvæsthusmolen er i dag. Store Strandstræde og Lille Strandstræde er resterne af den vej, der fra byen førte herud. Broen ses herover på Resens kort over København fra 1674.
Pladsen blev tidligere kaldt Garnisionspladsen, fordi Garnisions Kirke ligger her.
Indtil 1700-tallet løb der en kanal, Sankt Annæ Grav, hvor pladsen er i dag. Da den blev kastet til, opstod den nuværende, brede plads. På tegningen herunder ses den i midten af 1860’erne, hvor dampskibene var begyndt at lægge til ved Kvæsthusbroen for enden af pladsen.
Sankt Annæ Plads blev den sydligste gade i den mondæne bydel Frederiksstaden, der voksede frem i midten af 1700-tallet.
Ud til pladsen ligger en række mondæne ejendomme, bl.a. Sankt Annæ Plads 24-30 (den hvide bygning til højre), der var hovedsæde for rederiet De Forenede Dampskibs Selskaber (DFDS). Rederiet blev stiftet i 1866 som en sammenslutning af tre mindre selskaber.
I 1852 blev Sankt Annæ Plads beplantet. Det var Foreningen til Hovedstadens Forskønnelses første indsats på det område. Plantningen trak dog i langdrag, fordi en enke nægtede at opgive et stade på pladsen, hvorfra hun solgte viktualievarer.
På hjørnet af Toldbodgade ligger den tidligere Brockske Handelsskole – forløberen for vores dages handelsuddannelser under navnet Niels Brock (billedet herover). Huset er tegnet af arkitekt Albert Jensen (1847-1913) og opført i 1890.
I 1940’erne var der planer om at udvide pladsen mod vest, ved at bryde en gade igennem fra Bredgade til Store Kongensgade og skabe forbindelse med den nyanlagte gade Landgreven. Dette projekt blev dog ikke realiseret. Men man nåede at opstille en statue af kong Christian den 10. i pladsens vestlige ende. Kongens ansigt skulle vende mod den nye del af pladsen, men da den ikke blev anlagt alligevel, kigger han i dag ind i husrækken i Bredgade.
Ved Sankt Annæ Plads lå i slutningen af 1700-tallet den ene af Københavns tre hestemøller. Den var ejet af kongen og malede fortrinsvis malt til byens bryggerier. Møllen skulle omkring 1800 have været Københavns første dampdrevne virksomhed, men det blev formentlig ikke til noget.