Gaden følger forløbet af den gamle volds nordside. Ved siden af volden lå stadsgraven, en voldgrav fyldt med vand. Den blev dog også brugt til affald og gav derfor en del lugtgener i kvarteret.
Volden blev fjernet i 1647, da kvarteret Ny-København begyndte at udvikle sig og byens fæstningsvolde blev flyttet mod nordvest og dermed opstod gaden.
Navnet Gothersgade er som flere andre i kvarteret relateret til kongehuset og hentet fra den kongelige titel “de gothers”, som stammer fra kong Valdemar Atterdags status som konge over Gotland. Titlen har fulgt med de danske regenter helt frem til dronning Margrethe den 2., som afskaffede den.
Mellem Gothersgade og Store Kongensgade går passagen Boltens Gård. Det fredede palæ i Gothersgade 8 er bygget af vinhandler Bolten, der blev adlet og tog navnet baron Henrik Bolten.
Gothersgade 15 er en del af “KFUM-borgen” (herunder), som er en del af et større bygningskompleks opført for Kristelig Forening for Unge Mænd. (Se nærmere i artiklen om Rosenborggade.
Overfor Kongens Have lå fra 1830’erne Rosenborg Brøndanstalt, som var en kombineret kuranstalt og mineralvandsfabrik.
Anstalten lå i bygninger, der havde hørt til Livgardens Kaserne, og grunden, der lå i et hjørne af Kongens Have, blev stillet til rådighed af kongen. Til gengæld leverede anstalten vand til hoffet, men havde ikke som sådan nogen tilknytning til Rosenborg, udover at slottets navn blev brugt som varemærke.
Vandet kom ikke fra helsebringende kilder, men brøndanstalten fremstillede kurvandet gennem en industriel proces. På kurafdelingen kunne man få helbredende bade i særligt medicinsk vand. Mineralvandsfabrikken fremstillede bl.a. appolinaris og lemonade, som blev solgt på apoteker i hele Danmark.
Brøndanstaltens bygninger var tegnet af arkitekten Jørgen Hansen Koch. Her havde fabrikken til huse indtil 1929, hvor den blev opkøbt af en sodavandsfabrik og samlede produktionen på Bispevej i Nordvestkvarteret. Fabriksbygningerne blev revet ned, til fordel for en udvidelse af Gothersgade.
I Gothersgade ligger Reformert Kirke.
Gaden fortsætter som Gothersgade, der ligger mellem Øster Voldgade og Øster Søgade.