Gaden følger forløbet af den gamle volds nordside. Ved siden af volden lå stadsgraven, en voldgrav fyldt med vand. Den blev dog også brugt til affald og gav derfor en del lugtgener i kvarteret.
Volden blev fjernet i 1647, da kvarteret Ny-København begyndte at udvikle sig og byens fæstningsvolde blev flyttet mod nordvest og dermed opstod gaden.
Navnet Gothersgade er som flere andre i kvarteret relateret til kongehuset og hentet fra den kongelige titel “de gothers”, som stammer fra kong Valdemar Atterdags status som konge over Gotland. Titlen har fulgt med de danske regenter helt frem til dronning Margrethe den 2., som afskaffede den.
I Gothersgade ligger Reformert Kirke. Overfor Kongens Have lå tidligere Rosenborg Brøndanstalt i bygninger, der havde hørt til Livgardens Kaserne.
Mellem Gothersgade og Store Kongensgade går en passage, der fører gennem Boltens Gård. Husene er bygget af vinhandler Bolte, der blev adlet og tog navnet baron Henrik Bolten. Han var en af den florissante handelsperiodes store købmænd og oprindeligt vintapper.
Han lod huset mod Gothersgade og det tilhørende sidehus opføre i 1767-1769. Over porten mod Gothersgade står: HB 1767. I gården ligger ældre bygninger, bl.a. et bindingsværkshus fra 1755, hvor der oprindeligt var stald til 24 heste.
Fodgængerpassagen etableret i 1955 og moderniseret omkring 1980.
Gaden fortsætter som Gothersgade, der ligger mellem Øster Voldgade og Øster Søgade.