Gaden er opkaldt efter erhvervsmanden Carl Frederik Tietgen (1829-1901).
Han stiftede i 1800-tallet en række virksomheder, hvoraf en del lå i København og satte sit præg på byen.
Tietgensgade er anlagt i 1880’erne, men blev fra begyndelsen betegnet som Ny Vestergades Forlængelse, fordi den var en fortsættelse af Ny Vestergade på Frederiksholm.
Tietgensgade passerer på Tietgensbroen over jernbanesporene ved Københavns Hovedbanegård.
Tivoli optager den ene side af gadens østlige del. På den anden side ligger dels Ny Carlsberg Glyptotek, dels Rudolf Bergs Hospital. Det blev opført omkring 1885 under navnet Vestre Hospital. Arkitekten var Vilhelm Petersen (1830-1913).
Hospitalet modtog fra begyndelsen kun kvindelige patienter der led af kønssygdomme og behandlede især mange af byens prostituerede.
Fra 1906 optog hospitalet også mandlige patienter og fik en poliklinik for hud- og kønssygdomme. Helt indtil 2000 var Rudolph Berghs hospital specialafdeling for kønssygdomme, men de fleste funktioner flyttede til Hvidovre Hospital.
I gadens vestlige del er Centralpostbygningen og Københavns Hovedbanegård de mest markante anlæg. De blev begge opført i 1911-12, og har tæt sammenhæng med hinanden, idet meget post dengang blev sendt med tog.
I gadens vestligste ende, på hjørnet af Kvægtorvsgade, ligger Rysensteen Gymnasium.
Her lå oprindeligt landstedet Enighedsværn, hvis bygninger blev overtaget af Københavns Kommune, der brugte dem som anneks for skolerne på Gasværksvej og Mathæusgade.
Tegningen herover (fra Illustreret Tidende 1862-63) viser en skyttefest på Enighedsværn.
I 1886 blev gymnasiets nuværende bygning opført efter tegninger af arkitekt Hans J. Holm (1835-1916).
Det var dog først i 1932 at den blev overtaget af gymnasiet, som tidligere havde haft lokaler i Stormgade og Rysensteensgade.