Gaden er opkaldt efter adelsmanden og diplomaten Kristen Bernikow (død 1612), der ejede en gård på hjørnet af Østergade. Her havde tidligere været Sankt Antoni Kloster, som Bernikow købte, efter at det var blevet nedlagt.
Bernikow havde rejst i Afrika, men måtte vende hjem, fordi han var bange for krokodiller og andre farlige dyr. Det fortælles, at han reddede kong Christian den 4. i et slag ved Kalmar, ved at give kongen sin hest, så han kunne undslippe. I stedet skulle Bernikow være blevet dræbt, men historien er næppe sand.
En anden anekdote fortæller, at kongen engang var i duel med Kristen Bernikow i et hus i gaden og at derfor fik hans navn.
Kristen Bernikows Gade er relativt bred. Den blev udvidet i begyndelsen af 1900-tallet, og blev en del af den gennemkørselsgade, der opstod i forbindelse med anlægget af Bremerholm.
Her lå i 1900-tallet flere, større forretningsejendomme, bl.a. stormagasinet Crome & Goldschmidt.